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抗高血压沙坦类(ARB类制剂)产品介绍和临床研究
发布时间:2019-06-18   点击次数:707次

抗高血压沙坦类(ARB类制剂)产品介绍和临床研究

高血压是一种顽固的慢性疾病,临床上针对高血压的治疗有四大类药物:利尿药、肾上腺素受体拮抗剂、钙离子通道拮抗剂以及肾素-血管紧张素系统抑制剂。目前常用的抗高血压药物是肾素-血管紧张素系统抑制剂 :此类药物分为两种,一种为肾素-血管紧张素转化酶抑制剂,又称为ACEI类,一种为血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂,也称为ARB类药物,两种药物特点相似。血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB类制剂) 该类药物通过抑制血管紧张素Ⅱ受体的活性来降低血压,其特点与ACEI类药物相似,与ACEI类药物的区别是他们在RAAS系统中阻断的位置不一样,也因为这个原因血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂不会引起体内缓激肽浓度增加,所以使用ACEI类药物,咳嗽不能耐受的患者,可以用ARB类制剂代替。沙坦类即血管紧张素Ⅱ 受体拮抗剂 ( ARB ) 类抗高血压药物问世 10年多来, 因其降压作用明显, 耐受性好, 尤其临床试验和循证证据表明其具有对心血管疾病的独特疗效和保护作用, 安全性,依从性更高,已成为临床普遍的抗高血压药物之一, 已引起临床普遍关注, 且长期应用后干咳、停药反跳及体位性低血压等不良反应发生率低, 已被WHO多个治疗指南推荐为伴有心血管疾病和蛋白尿的高血压患者的一线降压药。ARB 类药物是我国使用量仅次于CCB的抗高血压药物。ARB类药物使用多,常用的有氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦等。

沙坦类药物的上市情况

 自杜邦-默克公司开发的个沙坦类药物氯沙坦钾于 1994年 6月首先在瑞典上市以来, 沙坦类药物发展迅速。美国食品药品管理局( FDA ) 批准氯沙坦钾、缬沙坦、厄贝沙坦、甲磺酸依普罗沙坦、坎地沙坦酯、替米沙坦、奥美沙坦酯等单方制剂上市; FDA 同时批准厄贝沙坦氢氯噻嗪、坎地沙坦酯氢氯噻嗪、奥美沙坦酯氢氯噻嗪和甲磺酸依普罗沙坦氢氯噻嗪等沙坦类复方制剂上市。目前中国国家食品药品监督管理局(SFDA)批准上市的ARB沙坦类单方制剂有氯沙坦钾、缬沙坦、替米沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、奥美沙坦。

 沙坦类药物的共同点

沙坦类药物的化学结构各不相同, 其共同特点是大多具有四唑并二苯基和羧基结构。化学结构 的差异决定了其与受体亲和力及药代动力学参数也 各不相同 。个上市的 沙坦类药物氯沙坦钾为短效沙坦, 半衰期约为 3-4 h, 围绕延长半衰期和增强与 AT1受体的亲和力, 对局部化学结构进行修饰, 已有多个沙坦类药物迅速上市, ARB的共同点: 

药理作用基本相同,都是血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂,与ACEI类相比,ARB更充分、更直接地阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RASS),避免了"AngⅡ(血管紧张素Ⅱ)逃逸现象",(ACEI类仅能部分阻断血管紧张素Ⅱ生成,降压效果相比ARB类有所"打折")所以ARB具有较好的降压效果,且基本没有ACEI类药物的干咳、血管神经性水肿等副作用。ARB类都为长效降压药,一般每天使用一次即可,而且其降压效果是随着剂量增加而增大,但是副作用并不随剂量增加而增加。

 

 沙坦类药物的药代动力学参数比较

药物

AT 1受体亲和力

药物

( nm ol# L- 1 )

生物利用度

(% )

经 CYP 450

代谢

食物影响

活性代谢物

半衰期

( h)

蛋白结合

(% )

用量范围

( mg# d- 1 )

奥美沙坦酯

IC50, 5 ~ 6

26

13

>  99

20~ 40

氯沙坦钾

IC50, 20

33

2 ( 6~ 9)

987( 998 )

50~ 100

缬沙坦

IC50, 27

25

是 40%

9

95

80~ 320

厄贝沙坦

IC50, 13

70

11~ 15

90*

150~ 300

坎地沙坦

-

-

35~ 4

-

8~ 32

( TVC 116 )

, 06

42

 

-

-

3~ 11

9915

-

( CV 11974)

 

 

 

 

 

 

 

 

替米沙坦

i, 37

43

24

>  99

40~ 80

普沙 IC50,  14~ 31 9                                  15                             +                        

5~ 7

98

400~ 800

 

 

缬沙坦 cas#:137862-53-4

 

缬沙坦是一款血管紧张素II受体拮抗剂抗高血压类药物,该药物是起到使血管紧张素Ⅱ的I型(AT1)受体封闭,血管紧张素Ⅱ血浆水平升高,刺激未封闭的AT2受体,同时抗衡AT1受体的作用,从而达到扩张血管降低血压的效果。 在美国,缬沙坦是一款用于治疗高血压症、充血性心力衰竭、后心肌梗塞的药物。 缬沙坦具有降血压效果持久稳定,毒副作用小的特点。1996年上市, 为 AT1受体拮抗剂, 口服经胃肠迅速吸收,1~ 2h达血药峰浓度, 大降压作用出现在2-4h, 降压作用可持续24h, 生物利用度 23% , 约20%药物在肝脏代谢, 其余大多数药物以原药形式随粪便排出, 血浆消除期为6-8h, 血浆蛋白结合率为 94% ~ 96% 。缬沙坦拥有较多循证试验, 如 2001年的Val- H eFT试验, 收入患者 5010例, 缬沙坦使所有原因死亡和心衰发病率的联合终点危险性下降13.12降低心衰住院2715% , 未接受 ACE I亚组, 所有原因发病率和死亡率联合终点降低 44% ,所有原因死亡率降低33% 。 2002 年的 MARVAL试验, 收入患者 332例,证实对尿微量白蛋白的排泄, 缬沙坦可以减少43.175% , 而氨氯地平只减少 6.166% ( P <01001).缬沙坦组的患者有29.19% 的患者尿白蛋白恢复正常, 而氨氯地平组只有14.15% 。两组患者血压下降的幅度相同。 2003年的 VALIANT试验, 收入患者 14808例, 缬沙坦和卡托普利一样有效的降低急性心梗后心衰和或左室功能障碍患者的死亡率。2004年的Value试验, 收入患者15245例, 试验证实缬沙坦可以减少患者糖尿病的发生率, 使得高血压患者糖尿病的危险下降 23% 。它作用比较迅速,起效较快,进食后服药会影响其吸收,吸收率降低46%。每日用药一次,3天后可以达到平稳的血药浓度。

 

替米沙坦 cas#: 144701-48-4

 

替米沙坦是一种非肽类血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂,可选择性的、难以逆转的阻滞ATI受体,而对其他受体系统无影响。用于轻至中度高血压。替米沙坦是一种新型的降血压药物,是一种特异性血管紧张素Ⅱ受体(ATⅠ型)拮抗剂,用于治疗原发性高血压。替代血管紧张素Ⅱ受体与ATⅠ受体亚型(已知的血管紧张素Ⅱ作用位点)高亲和性结合。替米沙坦在ATⅠ受体位点无任何部位激动剂效应,选择性与ATⅠ受体结合,该结合作用持久。对其他受体(包括AT2和其它特征更少的AT受体)无亲和力。上述其它受体的功能尚未可知,由于替米沙坦导致血管紧张素Ⅱ水平增高,从而可能引起的受体过度刺激效应亦不可知。替米沙坦不抑制人体血浆肾素,亦不阻断离子通道。不抑制血管紧张素转换酶Ⅱ,该酶亦可降解缓激肽作用增强导致的不良反应。在人体给予80mg替米沙坦几乎可完全抑制血管紧张素Ⅱ引起的血压升高。抑制效应持续24小时,在48小时仍可测到。首剂后3小时内降压效应逐渐明显。在治疗开始后4周可获得大降压效果,并可在长期治疗中维持。治疗如突然中断,数天后血压逐渐恢复到治疗前水平,而不出现反弹性高血压。在直接比较两种高血压药物的临床试验研究中,治疗组的患者干咳发生率显著低于血管紧张素转换酶抑制剂治疗组。

 

 

总结

ARB 类药物是一类长效抗高血压药物, 近年来, 随着临床应用日益广泛以及其临床研究证据的逐渐积累, 此类药物已经在多种疾病的治疗疗效中得以充分论证, 现已成为一类临床常用的一线降压药。在 2007年更新的欧洲高血压诊疗指南中, 显著拓展了 ARB 的适应证, 推荐为高血压伴左心室肥厚、微量白蛋白尿 /蛋白尿、肾功能不全 /终末期肾病、代谢综合征、糖尿病、脑卒中病史、心肌梗死病史、心力衰竭、预防房颤复发以及不能耐受 ACE I者应用 ARB降压治疗。

 

 

货号   产品名称    英文名称    CAS     

KP10001 阿比特龙 abiraterone 154229-19-3

KP10002 醋酸阿比特龙   Abiraterone Acetate 154229-18-2

KP10003 碘佛醇 Ioversol 87771-40-2

KP10004 碘克沙醇 Iodixanol 92339-11-2

KP10005 伊马替尼 Imatinib mesylate 152459-95-5

KP10006 甲磺酸伊马替尼 Imatinib 220127-57-1

 

KP10007 奥美沙坦酯 Olmesartan   144689-63-4

KP10008 盐酸丁卡因 Tetracaine hydrochloride 136-47-0

KP10009 卡培他滨 Capecitabine 154361-50-9

 

KP10010 盐酸厄洛替尼 Erlotinib hydrochloride 183319-69-9

KP10011

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